多发性骨纤维发育不良病临床主要表现为三联症: 多发性骨纤维异常增生、皮肤牛奶咖啡色素斑沉着和性早熟。由McCune和Albright二位医生首先提出,故又称为McCune-Albright综合征(MAS)。本病多见于女孩,男孩少见。多数同时伴有多种内分泌腺的功能异常 1、病因 近年来对本病的发病机制已研究得较清楚,认为本病属典型的假性性早熟。多肽类激素对靶细胞或组织发挥作用需通过分布在细胞表面的激素受体、信息转导蛋白(G蛋白)及其偶联的效应器(腺苷酸环化酶)来完成。G蛋白的作用是将细胞外信号从被激活的细胞表面受体传导给细胞内效应器。G蛋白是由三个不同的亚基,即α亚基、β亚基和γ亚基构成的异源三聚体,α亚基能结合二磷酸鸟苷(GDP)和三磷酸鸟苷(GTP)。当对靶细胞具有刺激功能的配体到来时,与细胞表面的相应受体形成配体-受体复合物,该复合物作用于G蛋白(Gs蛋白),使其α亚基对GDP的亲和力下降,而对GTP的亲和力升高,故GTP置换Gs蛋白α亚基上的GDP,形成配体-受体-Gs蛋白-GTP复合物,这可导致α亚基与β、γ亚基解离并被激活,刺激腺苷酸环化酶活化,从而增加cAMP的合成,引起靶细胞的功能活跃。由于α亚基具有GTP酶活性,能水解GTP成为GDP,从而使α亚基重又与β、γ亚基整合,回复到原先的静止状态。McCune-Albright综合征, 系因胚胎早期的体细胞内编码细胞膜上Gs蛋白α亚基的基因发生点突变,使其第201位的精氨酸为组氨酸或半胱氨酸替代。这可显著降低Gs蛋白α亚基内在的GTP酶活性,引起腺苷酸环化酶的持续激活,导致cAMP水平的增高与积累,从而诱生激素反应细胞的增殖及自主性的功能亢进。所以可出现多种内分泌腺的功能异常,其性早熟是由卵巢黄体化的滤泡囊肿自主性的产生过多的雌激素所致。由于是在胚胎早期的体细胞发生突变,故形成嵌合体,因此骨骼及皮损等病灶呈节段性分布。 2、临床表现 McCune—Albright综合征的临床表现主要为下列三联征:①内分泌异常,最突出的症状为性早熟。一个或多个内分泌腺增生或腺瘤引起的自主性功能亢进。最常见的是卵巢出现自主性的功能性滤泡囊肿,从而出现性激素活动,导致非GnRH依赖性性早熟症。其他内分泌腺的病变还可引起甲状腺功能亢进、皮质醇增多症、高泌乳素血症等。②多发性骨纤维异常增殖。能累及单一或者多个部位骨骼,多见于颅面骨和长骨,呈偏侧性不对称分布,伴有面部不对称,出现跛行或疼痛、骨骼畸形。脊柱侧弯较为常见。③边缘不规则的皮肤咖啡色素斑。多发于骨病灶的同侧,很少超越中线。常见的位置是颈项部和臀部顶端的褶皱处。咖啡色斑应与神经纤维瘤病的皮肤色素沉着鉴别。 3.诊断与鉴别诊断 目前遵循的MAS诊断标准为:具有多发性骨纤维发育不良、加上至少一种典型的内分泌功能亢进(女孩性早熟多见),和(或)特异性皮肤色素沉着。基因诊断,可通过从超声引导下穿刺卵巢滤泡得到的囊内液、异常骨组织等病灶中取材行基因分析,发现Gs a基因的突变而确定。注意与性早熟、骨纤维结构不良、非骨化性纤维瘤、原发性的中枢性性早熟、卵巢肿瘤相鉴别。 4.治疗及预后 McCune—Albright综合征的治疗主要是对症治疗,尚无有效根治方法。性早熟症对成年后月经及生育没有显著影响,但可能导致骨骺提前闭合影响身高。所有内分泌疾病必须治疗。研究发现抗肿瘤药他莫昔芬治疗效果良好。该药与雌二醇竞争结合雌激素受体,从而使雌激素水平下降。在颅面骨纤维异常增殖症的绝大多数病例,不需要外科手术,渐进的视觉障碍、严重的疼痛和毁容除外。二磷酸盐在减轻颅面骨纤维异常增殖症所带来的疼痛有效。对于骨病可采用刮除术、处理骨折、预防畸形。骨病引起的特殊并发症如颅底或眼眶骨纤维化引起视神经孔狭窄导致视力障碍,甚至失明,可以试用手术矫治。增力训练和保持强度很重要。游泳和骑脚踏车是骨纤维异常增殖症患者最好的锻炼方法,可增强肌肉力量减少骨折的风险。
转载自《中华儿科医学杂志》2015年6月中枢性性早熟诊断与治疗共识(2015)中枢性性早熟(central precocious puberty, CPP)是指由于下丘脑-垂体-性腺轴(hypothalamic-pituitary-gonadal axis, HPGA)功能提前启动而导致女孩8岁前,男孩9岁前出现内外生殖器官快速发育及第二性征呈现的一种常见儿科内分泌疾病。发病率约为1/5 000~1/10 000,女孩约为男孩的5~10倍[1]。其对机体的影响主要表现为:由于性发育过早,引起女孩早初潮;由于骨骼成熟较快,骨龄超过实际年龄而骨骺提前愈合,影响患儿的终身高;由于第二性征过早发育及性成熟,可能带来相应的心理问题或社会行为异常。目前国内外普遍应用促性腺激素释放激素类似物(gonadotropin-releasing hormone analogs, GnRHa)治疗CPP。数十年来,世界范围内青春期发育开始的年龄有逐渐提前趋势,CPP的诊断与治疗日益引起人们重视。为规范儿童CPP的诊疗,中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组早在2007年即制定了《中枢性(真性)性早熟诊治指南》[2]。2010年卫生部也组织制定了《性早熟诊疗指南(试行)》[3]。但关于CPP的诊断及GnRHa的临床应用仍存在较多颇具争议的问题,亟待解决。为此,中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组再次组织专家进行讨论并达成以下共识,以指导儿科内分泌医师对CPP的诊疗。【CPP的诊断】一、临床诊断根据患儿出现第二性征的时间、症状、体征及实验室检查,首先确定患儿是否为CPP。性早熟按HPGA功能是否提前启动分为中枢性性早熟(GnRH依赖性、真性、完全性性早熟)、外周性性早熟(非GnRH依赖性、假性性早熟)和不完全性性早熟(部分性性早熟)。CPP的诊断需符合以下标准[2,3]:(1)第二性征提前出现:女孩8岁前,男孩9岁前出现第二性征发育。以女孩出现乳房结节,男孩睾丸容积增大为首发表现。(2)线性生长加速:年生长速率高于正常儿童。(3)骨龄超前:骨龄超过实际年龄1岁或1岁以上。(4)性腺增大:盆腔B超显示女孩子宫、卵巢容积增大,且卵巢内可见多个直径>4 mm的卵泡;男孩睾丸容积≥4 ml。(5)HPGA功能启动,血清促性腺激素及性激素达青春期水平。在临床诊断过程中还应注意以下问题:1.性早熟的年龄界定:性早熟是指女孩在8岁前,男孩在9岁前出现第二性征发育。近年来世界各地的调查显示,乳腺发育的年龄呈现明显提前趋势,但初潮年龄仅略为提前,且具有种族和地域差异[4]。美国Lawson Wilkins儿科内分泌学会建议将性早熟的年龄界定为白种女孩<7岁,非裔女孩<6岁,但存在争议[5]。性发育开始的时间与遗传、环境、肥胖等因素有关。因此,有学者提出性早熟的年龄界定应根据不同国家、不同种族的标准进行[6]。目前国内外仍广泛沿用既往年龄标准。2.性发育的顺序及进程:性发育是一个连续的过程,且具有一定规律。CPP是由于HPGA功能提前启动所致,性发育的顺序与正常儿童基本一致。女孩青春期发育顺序为:乳房发育,阴毛、外生殖器的改变,腋毛生长,月经来潮。男孩性发育则首先表现为睾丸容积增大(≥4 ml时即标志青春期开始),继而阴茎增长增粗,阴毛、腋毛生长及声音低沉、胡须,出现遗精。性发育的速度存在明显个体差异。一般性发育过程可持续3~4年,女孩每个Tanner分期的进展历时约1年。男孩Tanner分期进展与女孩类似,但从睾丸开始增大至遗精历时比女孩稍长。在性早熟的诊断过程中,对于典型的界定年龄(女孩8岁,男孩9岁)前出现性发育征象的患儿较易诊断,但在重视性发育开始年龄的同时,还应考虑性发育的顺序及进程,性发育顺序或进程异常,可为性早熟的不同表现。对进一步诊断和处理有重要提示意义。性发育顺序异常时需注意排除外周性性早熟、不完全性性早熟等。其中不完全性性早熟又称变异型青春期(pubertal variants),包括单纯性乳房早发育(premature thelarche)、肾上腺功能早现(premature adrenarche)、单纯性阴毛早现(premature pubarche)和单纯性早初潮(premature menarche)。性发育进程异常时,应警惕以下情况[7,8]:(1)慢进展型性早熟(slowly progressive precocious puberty):部分儿童在界定年龄前(7~8岁)出现性发育征象,但性发育过程及骨龄进展缓慢,线性生长亦保持在相应百分位数。(2)快进展型青春期(rapidly progressive puberty):部分儿童虽然在界定年龄后才开始出现性发育,但性发育进程迅速,从一个发育分期进展到下一分期的时间较短(<6个月)。生长速率增加、骨骼成熟迅速,短期内出现骨龄明显超过实际年龄,由于骨骺早期愈合而影响最终成人身高。对慢进展型性早熟应坚持随访,必要时每半年复查骨龄,发现异常及时给予干预。对于快进展型青春期则可能需按性早熟方案处理。< p="">3.生长加速:在性发育的过程中可出现生长加速,一般女孩9~10岁,男孩11~12岁出现生长加速,但具有个体及种族差异,且与性发育分期相关。在Tanner Ⅱ~Ⅳ期,女孩出现生长加速的比例分别为40%、30%、20%,而男孩出现生长加速的比例则分别为8%、60%、28%。甚至有10%的女孩在乳腺开始发育前出现生长加速,4%的男孩在TannerⅤ期始出现生长加速[9]。若缺乏患儿生长速率的资料,则需监测生长情况3~6个月,以进一步评估是否出现生长加速,以及评估是否为快进展型性发育[7]。4.性腺发育评估:女孩盆腔B超:子宫长度3.4~4.0 cm,卵巢容积1~3 ml(卵巢容积=长×宽×厚×0.5233),并可见多个直径≥4 mm的卵泡,提示青春期发育。子宫内膜回声具有较好的特异性,但敏感性稍低(42%~87%),可作为CPP与正常女孩及单纯乳腺早发育女孩的鉴别诊断的辅助检查之一,但不能作为与其他外周性性早熟的鉴别手段[7,10]。男孩睾丸:睾丸容积≥4 ml(睾丸容积=长×宽×厚×0.71)或睾丸长径>2.5 cm,提示青春期发育[7]。5.正确评估HPGA功能是否启动:(1)黄体生成素(luteinising hormone, LH)基础水平。在CPP的诊断过程中,LH较卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone, FSH)更具有临床意义。但基础LH水平意义有限,因LH为脉冲式分泌;其水平受检测方法的影响而差异较大;缺乏相应的正常值资料;且约50%左右TannerⅡ期的女孩LH基础值可在青春期前的水平[10]。(2)GnRH激发试验:GnRH激发试验是诊断CPP的金标准,也是鉴别CPP和外周性性早熟的重要依据。但临床上由于各种因素影响,不能单纯依据GnRH激发试验结果进行诊断,在结果评估的过程中应注意以下问题:①激发药物:激发试验应用的药物为GnRH,所用剂量为2.5 μg/(kg·次),最大剂量100 μg。GnRHa的激发作用比天然GnRH强数十倍,峰值在60~120 min出现,一般不推荐其在常规诊断中使用。如用GnRHa替代,则应有各实验室自己的药物剂量及试验数据[11]。②检测方法:应用不同的方法检测时,诊断临界值不同。免疫荧光法(IFMA),LH峰值> 9.6 U/L(男孩)或> 6.9 U/L(女孩);免疫化学发光法(ICMA),LH峰值≥5.0 U/L均提示性腺轴启动。因此,不同的检测方法,不宜采用同一临界值进行结果评判[12,13]。有条件的中心和实验室宜建立自己的诊断界值。③正确评估LH峰值/FSH峰值:LH峰值/FSH峰值≥0.6,考虑青春期启动,但应注意同时要满足LH峰值≥5.0 U/L。单纯以LH峰值/FSH峰值>0.6作为诊断指标,易造成误诊。LH峰值/FSH峰值还有助于快进展型与非进展型CPP的鉴别(快进展型CPP患儿的LH峰值/FSH峰值比值较高)[10,14]。④在GnRH激发试验中,FSH的基础值和峰值对性早熟诊断无明显临床意义[10]。⑤另外,在判断结果时,尚需结合患儿性发育状态、性征进展情况、身高和骨龄的变化等进行综合分析。对于部分病程较短的患儿,在乳房开始发育的早期、未出现明显的生长加速、骨龄未出现明显超前时,GnRH激发试验可为假阴性。对此类患儿应密切随访性征发育情况、生长速率、骨龄等,必要时应重复进行GnRH激发试验。(3)性激素水平:性激素水平不宜作为CPP的诊断指标。雌二醇的水平变异较大,低水平的雌二醇也不能排除CPP。但当雌二醇水平>367 pmol/L(100 pg/ml)时,应高度警惕卵巢囊肿或肿瘤[7]。二、病因诊断根据病因CPP又分为:特发性CPP和继发性CPP(继发于中枢神经系统异常、继发于外周性性早熟)。临床诊断明确后,即应进行CPP的病因诊断,根据病情进行头颅MRI检查、肾上腺功能、甲状腺功能等检测,以了解是否中枢神经系统病变或其他疾病所致。1.头颅影像学检查排除神经系统异常:CPP以女孩多见,其中80%~90%为特发性CPP。但6岁前出现性发育的CPP女孩中,中枢神经系统异常比例约为20%,且年龄越小,影像学异常的可能性越大。男性性早熟虽然发病率相对较低,但25%~90%的患儿具有器质性原因,约2/3的患儿有神经系统异常,50%左右的患儿存在中枢神经系统肿瘤。因此,对年龄小于6岁的CPP女孩以及所有男性性早熟患儿均应常规行头颅MRI检查[15,16]。6~8岁的CPP女孩是否均需行头颅MRI检查尚有争议,但对有神经系统表现或快速进展型的患儿则应行头颅MRI检查[7,10]。2.排除其他继发性疾病:在CPP的诊断过程中,还应注意明确性早熟是否继发于下列疾病。(1)先天性肾上腺皮质增生症 本病大多为21羟化酶缺乏,是导致男孩外周性性早熟的最常见原因。表现为阴茎增大、增粗,阴囊色素沉着,睾丸容积不大或睾丸容积与阴茎发育水平不一致。早期身高增长加速,骨龄提前显著。血17羟孕酮、硫酸脱氢表雄酮、雄烯二酮、睾酮水平升高。长期未经诊断治疗者可转变为CPP。(2)McCune-Albright综合征 又称多发性骨纤维发育不良,多见于女性,是由于Gs基因缺陷所致[17]。本综合征以性早熟、皮肤咖啡斑、多发性骨纤维发育不良三联征为特点。多数患儿可仅表现有一种或两种体征,可伴有垂体、甲状腺和肾上腺等内分泌异常,还可出现卵巢单侧囊肿。但其性发育过程与CPP不同,常先有阴道出血发生;乳头、乳晕着色深;血雌激素水平增高而促性腺激素水平低下;GnRH激发试验呈外周性性早熟。随病程进展,部分可转化为CPP。(3)家族性男性限性性早熟(familial male-limited precocious puberty) 本病是由于LH受体激活突变所致,呈家族性[18]。患儿2~3岁时出现睾丸增大,睾酮水平明显增高,骨龄明显增速,但LH对GnRH刺激无反应。随病程进展可转变为CPP。(4)原发性甲状腺功能减低症 本病继发CPP可能和HPGA调节紊乱有关。甲低时,下丘脑分泌TRH增加,由于分泌TSH的细胞与分泌泌乳素(PRL)、LH、FSH的细胞具有同源性,TRH不仅促进垂体分泌TSH增多,同时也促进PRL和LH、FSH分泌。也有学者认为FSH和TSH的糖蛋白受体结构相似,甲低时升高的TSH可产生类FSH样作用[19,20]。患儿临床出现性早熟的表现,如女孩出现乳房增大、泌乳和阴道出血等,但不伴有线性生长加速及骨龄增长加快。严重而长期未经治疗者可转变为CPP。三、鉴别诊断CPP应注意与外周性性早熟及不完全性性早熟相鉴别。女孩CPP特别应注意与单纯乳房早发育相鉴别。单纯乳房早发育为女孩不完全性性早熟,好发于2岁前的女童。除乳房发育外,不伴有其他性发育的征象,无生长加速和骨骼发育提前,不伴有阴道出血。血清雌二醇和FSH基础值常轻度增高。一般认为乳房早发育是一种良性、自限性过程,但有约15%左右的患儿会发展成CPP[21,22]。故对单纯乳房早发育的患儿应注意追踪检查,常规随访性激素水平、生长速率、骨龄进展等。【CPP的治疗】一、病因治疗对继发性CPP,应强调同时进行病因治疗。有中枢神经系统病变的CPP可考虑手术或放疗,如鞍区肿瘤特别是出现神经系统症状的肿瘤多需手术;但对非进行性损害的颅内肿瘤或先天异常,如下丘脑错构瘤或蛛网膜囊肿等,则宜谨慎处理。对继发于其他疾病的CPP应同时针对原发病治疗。二、GnRHa治疗特发性CPP的治疗目的是抑制性发育进程,延缓骨骼过快成熟和改善最终成人身高,避免心理行为问题。目前国内外普遍采用GnRHa治疗CPP,并取得较好临床效果。1.治疗范围:CPP的治疗首先应明确治疗范围,并非所有CPP患儿均需要GnRHa治疗。GnRHa治疗指征[10,23]:(1)CPP(快进展型):性早熟患儿骨骼成熟和第二性征发育加速显著(超过线性生长加快程度);(2)预测成人身高受损者:预测成人身高<3百分位数或<遗传靶身高,骨龄身高<身高的2个标准差(–2s);(3)快进展型青春期:在性早熟界定年龄后开始出现性发育,但性发育进程及骨骼成熟迅速,可影响最终成人身高者;(4)出现与性早熟直接相关的心理行为问题。< p="">慢进展型性早熟以及骨龄虽然提前,但生长速率亦高于正常,预测成人身高无明显受损的CPP患儿,则不需立即治疗,应定期复查身高和骨龄变化,随时评估治疗的必要性。在预期成年身高评估时应注意,目前国内外普遍采用Bayley-Pinneau法进行身高预测,但资料显示该方法可能高估了性早熟患儿的预测身高[10]。2.GnRHa的药物种类:GnRHa是将天然GnRH分子中第6个氨基酸,即甘氨酸置换成D-色氨酸、D-丝氨酸、D-组氨酸或D-亮氨酸而成的长效合成激素。目前有曲普瑞林(Triptorelin)、亮丙瑞林(Leuprorelin)、布舍瑞林(Buserelin)、戈舍瑞林(Goserelin)和组氨瑞林(Histrelin)等几种药物,其药效是天然GnRH的15~200倍[23]。制剂有3.75 mg的缓释剂(每4周肌肉注射或皮下注射)、11.25 mg的长效缓释剂(每3个月注射1次)等。国内以3.75 mg的曲普瑞林和亮丙瑞林制剂最为常用。GnRHa的作用机制是与垂体前叶促性腺细胞的GnRH受体结合,开始可短暂促进LH、FSH一过性释放增多("点火效应"),继而使垂体靶细胞相应受体发生下降调节,抑制垂体-性腺轴,使LH、FSH和性腺激素分泌减少,从而控制性发育进程,延迟骨骼成熟。3.GnRHa治疗方案:关于GnRHa的用药剂量及用药方案,目前国内外缺乏统一标准。国内推荐缓释剂首剂3.75 mg,此后剂量为80~100 μg/(kg·4周),或采用通常剂量3.75 mg,每4周注射1次。可根据性腺轴功能抑制情况进行适当调整。不同药物制剂选择剂量有所不同[2,3]。文献报道曲普瑞林的给药剂量为60~160 μg/(kg·4周);亮丙瑞林的治疗剂量为30~180 μg/(kg·4周),甚至可达350 μg/(kg·4周)[7,10,23]。应用GnRHa治疗CPP患儿强调个体化原则。应采用国家食品药品监督管理总局批准的CPP适应证药物,并根据药物的种类、剂型和注射方式等采用个体化治疗方案。可按照当地药物供应情况和医生的用药经验选用制剂。GnRHa每4周注射1次可充分抑制大部分CPP患儿的HPGA功能。个别控制不良的患儿可能需要缩短用药间期或超过标准剂量[7,10,23],但宜谨慎,并注意进一步评估诊断及病情。4.治疗监测:GnRHa治疗过程中,应每3个月监测性发育情况、生长速率、身高标准差积分(HtSDS)、激素水平等;每半年监测1次骨龄。治疗过程中可监测任意或激发后的促性腺激素和性激素水平,以评估性腺轴抑制情况,但监测方法目前尚未形成共识[10,11,12]。诊断明确而暂不需特殊治疗的CPP患儿仍应定期监测生长速率、骨龄等变化并进行评估,必要时可考虑GnRHa治疗。治疗有效的指标:生长速率正常或下降;乳腺组织回缩或未继续增大;男孩睾丸容积减小或未继续增大;骨龄进展延缓;HPGA处于受抑制状态[10,12,23]。治疗过程中若出现以下几种情况,则应注意认真评估诊断,排除其他疾病[10]。(1)在GnRHa治疗过程中出现阴道出血。部分CPP患儿第一次GnRHa注射后可出现阴道出血,与GnRHa的"点火效应"有关。治疗后期的阴道出血可能与HPGA功能抑制不良有关,但同时应重新评估诊断是否正确,注意排除肿瘤等疾病[6];(2)生长速率显著下降(≤2SDS);(3)骨龄进展迅速。另外,阴毛出现或进展通常代表肾上腺功能初现,并不一定意味治疗失败。GnRHa治疗对HPGA的抑制作用已获得公认,但关于GnRHa治疗改善CPP终身高及身高获益的报道不一[24,25,26,27]。国外研究显示6岁以前开始以GnRHa治疗的性早熟女孩身高获益较多[25]。但也有长期随访至终身高的研究发现,终身高或治疗后身高的获益与年龄无明显相关性[26]。在GnRHa治疗过程中,治疗半年后特别是治疗1年后患儿出现生长速率下降,部分患儿甚至出现明显生长减速。生长减速的具体机制不明,可能是GnRHa干扰和抑制了相关的生长调控层面,包括生长激素-胰岛素样生长因子1(GH/IGF1)轴的改变;过早暴露于雌激素而致生长板局部的改变;GnRHa对生长因子受体(growth factor receptor)通路的影响等[28,29,30]。因尚缺乏大样本长期对照临床研究资料,目前不建议常规联用基因重组人生长激素(rhGH)治疗。对预测成人身高严重受损者可考虑应用rhGH,但需密切监测。5.GnRHa停药时机[10,23]:取决于治疗目的。以改善成年身高为目的者治疗一般宜持续2年以上;骨龄12~13岁(女孩12岁,男孩13岁)。停药可酌情考虑患儿及其家长的愿望,医生需进行谨慎评估。但缺乏相应固定的停药指标,如骨龄、年龄、生长速率、治疗疗程、身高、遗传靶身高等。骨龄并非合适的单一停药指标,骨龄12岁可出现在不同年龄的CPP患儿中,以骨龄评价治疗后身高的获益也并不可靠。GnRHa的治疗方案宜个体化,停药应考虑到身高的满意度、依从性、生活质量以及性发育与同龄人同期发育的需求。6.安全性监测:GnRHa治疗过程中偶尔出现皮疹、潮红、头痛,但通常短暂轻微,不影响治疗。10%~15%的患儿可出现局部反应,过敏反应非常罕见[23]。部分患儿首次应用GnRHa治疗3~7 d后可出现少量阴道出血,与GnRHa的"点火效应"导致短暂雌激素水平增高、滤泡生长、囊泡形成有关[6]。长期治疗安全性良好。(1)生殖系统功能文献报道GnRHa治疗不影响卵巢功能及生殖功能。停药后HPGA功能迅速恢复,促性腺激素以及雌激素水平升高,子宫、卵巢恢复发育。停药后2~61个月(平均12~16个月)可出现月经初潮,且60%~90%的患者出现规律的月经周期,与正常女孩无显著差异,未见有不育的报道[10,31,32,33]。最新大样本横向研究显示,GnRHa治疗的CPP患者成年后生育情况与正常对照组相似,自然受孕情况与正常相近。而未经治疗的CPP患者成年期更易发生生育问题,需要促排卵或应用辅助生殖技术的比例明显高于正常对照组以及经GnRHa治疗的CPP患者[32]。(2)体质量指数(body mass index, BMI)已有资料显示,女孩早发育或性早熟与超重、肥胖相关。部分CPP女孩在诊断及治疗之初,BMI即高于正常平均值,长期GnRHa治疗不会加重肥胖趋势,BMI的SDS或百分位数无明显变化。与正常女孩相比,明显超重的CPP女孩,发生2型糖尿病和心血管疾病的风险增加,但并非GnRHa治疗所致。早发育特别是12岁前出现初潮增加了成人期肥胖、2型糖尿病、心血管疾病及某些癌症的发生风险[6]。(3)多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome, PCOS)关于CPP女孩GnRHa治疗后高雄激素及PCOS的发生,文献报道不一[32,33,34,35]。有研究显示GnRHa治疗可能增加CPP患者高雄激素和PCOS的发生率[34]。但也有研究认为CPP治疗后高雄激素的表现虽高于对照组,但无统计学意义。婴儿期体重快速增加与初潮年龄早及卵巢高雄激素有关[6]。而最新大样本横向研究显示CPP患者的高雄激素状态与是否经过GnRHa治疗无关,未经治疗的CPP患者成年后更易出现高雄激素引起的症状,如痤疮、多毛,伴有不规则月经等[32]。对性早熟女孩的盆腔B超研究发现,CPP女孩在诊断时,其子宫、卵巢通常增大;在开始治疗3个月后,子宫、卵巢的容积可降至正常范围;停止治疗后,子宫卵巢的容积仍在正常范围,且未发现多囊卵巢的特征。在停止GnRHa治疗后随访平均12年的研究发现,与健康女性相比,CPP治疗后女孩PCOS的发生率未见增加[35]。在一般人群中,PCOS的发生率为5%~10%,而CPP女孩中PCOS的发生率为0~12%[34,36]。研究认为肾上腺功能早现和儿童期胰岛素抵抗是PCOS潜在的风险因子,当这些风险因子与CPP同时存在时,是否最终会增加PCOS的风险并不确定。也有认为性早熟是部分PCOS患者的首发表现[6,10,23]。(4)骨密度(bone mineral density, BMD)CPP患儿在诊断时其BMD的值常有增加。在GnRHa治疗期间,由于卵巢功能受抑制导致骨矿物质的获得受限,但BMD值没有变化或轻微降低,且治疗停止后,骨矿物质含量很快恢复[7,10,23]。(5)脂代谢有文献显示CPP女孩诊断时即存在空腹胰岛素、甘油三酯、低密度脂蛋白及胆固醇水平升高,而胰岛素敏感性、高密度脂蛋白/总胆固醇水平下降。而且性发育开始的年龄越早,上述脂代谢的异常越明显[37]。治疗过程中,部分患儿脂代谢的异常可能更加明显,但也有文献显示上述改变可能与肥胖本身相关。(6)社会心理影响流行病学研究表明早发育更易引起功能性表现(如胃痛、头痛、关节痛等)、抑郁症状、性接触等心理行为问题。女孩易出现酗酒、超重、性行为等。男孩则更易出现吸毒等冒险或犯罪行为。但性早熟患儿应用GnRHa治疗对社会心理行为的影响并不确定[10,23]。7.非CPP领域的GnRHa应用以下情况不推荐常规应用GnRHa[7,10]。(1)恶性肿瘤化疗的远期影响可致不育。但不建议儿童化疗过程中应用GnRHa保护性腺功能。(2)单独应用GnRHa对正常年龄开始性发育的特发性矮身材和小于胎龄儿改善最终成人身高的作用有限,不建议应用。(3)先天性肾上腺皮质增生症预测身高严重受损时,单独应用GnRHa或联合rhGH治疗的疗效,尚需进一步大样本研究。三、GnRH拮抗剂(GnRH antagonists)GnRH拮抗剂直接作用于垂体的GnRH受体,因不具有"点火效应",且停药后对性腺轴的抑制作用可很快恢复,应具有较好的前景。目前仍在开发研究中[7]。总之,CPP的诊断宜根据患儿的起病年龄、症状、体征、实验室及影像学检查等按照临床诊断、病因诊断、鉴别诊断的步骤进行,其中病因诊断尤为重要。CPP的治疗首先为病因治疗,同时应明确并非所有CPP患儿均需要GnRHa治疗。GnRHa治疗应严格掌握指征,采用个体化治疗方案,并在治疗过程中密切关注性发育进程、生长情况及安全性监测,确保用药的有效性与安全性。(梁雁 杜敏联 罗小平 执笔)参加本共识制定的专家参加本共识制定的专家(按姓氏拼音排序):陈临琪(苏州大学附属儿童医院);陈瑞敏(福州儿童医院);陈少科(广西妇幼保健院);成胜权(第四军医大学西京医院);程昕然(成都市妇女儿童中心医院);董国庆(南方医科大学附属深圳妇幼保健院);董治亚(上海交通大学医学院附属瑞金医院);杜红伟(吉林大学第一医院);杜敏联(中山大学附属第一医院);傅君芬(浙江大学医学院附属儿童医院);巩纯秀(首都医科大学附属北京儿童医院);顾学范(上海交通大学医学院附属新华医院);何玺玉(军事医学科学院附属医院307医院);黄永兰(广州市妇女儿童医疗中心);李桂梅(山东省立医院);李辉(首都儿科研究所);李嫔(上海交通大学附属儿童医院);李堂(青岛大学附属医院);梁黎(浙江大学附属第一医院);梁立阳(中山大学孙逸仙纪念医院);梁雁(华中科技大学同济医学院附属同济医院);刘戈力(天津医科大学总医院);罗飞宏(复旦大学附属儿科医院);罗小平(华中科技大学同济医学院附属同济医院);马华梅(中山大学附属第一医院);邱正庆(北京协和医院);王伟(郑州大学附属第三医院);卫海燕(郑州市儿童医院);辛颖(中国医科大学附属盛京医院);熊晖(北京大学第一医院);杨凡(四川大学华西第二医院);杨艳玲(北京大学第一医院);杨玉(江西省儿童医院);叶军(上海交通大学医学院附属新华医院);于宝生(南京医科大学第二附属医院);张璧涛(香港大学玛丽医院);张星星(中南大学湘雅二医院);张知新(北京中日友好医院);朱岷(重庆医科大学附属儿童医院)
痛经,可以说是最常见的妇科症状之一了,是很多女性的噩梦。曾经有位姑娘这么调侃:「为什么江姐可以如此坚强?她一定有非常严重的痛经,每个月都要痛苦那么几天。连痛经都能忍得过来了,钉竹签、老虎凳又算的了什么!」 痛经是怎么回事? 虽然痛经发生的如此普遍,又让人如此的痛苦,但是,90% 以上痛经是查不出什么器质性的病变的,就是说,生殖系统各个器官在结构功能上都是正常的,我们称为原发性痛经。在这种情况下,痛经的问题就只是痛。 看了可能挺让人来气,痛经就「只是」痛,那你还想弄哪样? 1. 痛觉是一种自我保护机制 当你感觉到痛的时候,其实是机体在提醒你,身体的某个部位可能正在受到伤害,你要有所行动了。 比方说牙痛,提醒你可能是有了蛀牙;摔了一跤腿痛,提醒你可能发生了骨折。总之,疼痛不是问题的重点,疼痛提醒你要注意的疾病才是问题的关键。 2. 痛经主要是对症治疗 然而痛经就不大一样了,它是因为子宫平滑肌剧烈的收缩,压迫了子宫内的血管,造成了短时间的缺血而引起疼痛,只有很小一部分的痛经是因为盆腔内脏器发生病变造成的。 所以,大多数的痛经其实就只是痛,它提醒机体注意的作用并不大,你除了痛经没有什么其他问题。这也就决定了,大多数情况下,在治疗原发性痛经的时候,我们没有办法通过对脏器的治疗来改善痛经的症状,而只能单纯的针对疼痛进行对症治疗。 治疗痛经,主要有两种比较可靠的方法,下面就来具体说说。 方法一:服用止痛药 虽然痛经是对很多女性的折磨,但其实治疗起来并不困难——吃止痛药就可以。 阿司匹林啦,布洛芬啦之类的都行,痛的时候,或者感觉要痛的时候,来上一片,效果真的不错。 很多人怕吃止痛药,觉得副作用大。这就是被药物的副作用吓坏了,只盯着不好的一面,反而忽略了它的实际帮助。其实这些止痛药的副作用并不大,常见的是些胃肠道症状,而且通常一次月经也就最多吃前三天,有时候一天就够了,副作用还没来得及表现出来呢! 而且,很多情况是,有了痛经,然后紧张,反过来可能更痛。 而有了止痛药,你会发现效果很好,紧张情绪消除了,休息好了,对缓解痛经也有所帮助。 当然,也要提醒一句,有胃溃疡或者哮喘的女性就不要用止痛药了,对这两种疾病有影响。 方法二:服用短效避孕药 其实,在国外,很多痛经的女性是服用短效避孕药来治疗痛经的。 短效避孕药,是每天一片、连续服用 21 天的那种,注意,不是事后紧急避孕药! 对于被痛经困扰,同时有避孕要求的女性,可谓一举两得,效果很不错。 因为避孕药不仅可以抑制排卵,还可以随时间变化让子宫内膜变薄;而变薄的子宫内膜含有更少的让子宫强力收缩的物质,因此可以很明显的降低子宫收缩强度,从根本上结束经期的疼痛。 1. 不必担心激素问题 短效避孕药是雌激素和孕激素的复方制剂,应用短效避孕药治疗痛经,比如吃半年,是非常安全的,不必太担心副作用。而且,有可能停药以后痛经自己也会缓解很多。 国内很多人一提到「激素」两个字就像是听到毒药一样,碰都不敢碰;再加上有些没有过性生活的女生,觉得吃避孕药好像就等于宣告自己处女时代的结束,非常抵触,所以,国内选择这种方法的人并不多。 实际上,短效避孕药远没有那么可怕。因为短效避孕药的激素种类和剂量都被严格控制,符合规范,从成千上万使用者来看,基本都是安全的。 其实,反倒是那些掺杂了雌激素的各种所谓养颜的保健品,才更让人担心,因为你不知道它用了什么,以及用了多少。所以,「激素」不可怕,不明不白、稀里糊涂的用激素,才可怕。 2. 不会增加体重 有人担心吃了短效避孕药会增加体重,在「疼痛」和「增重」之间还有「两害相权」。但事实上你大可不必如此纠结,因为研究显示,短效避孕药和体重增加之间并无关联。 新一代具有抗雄激素作用的孕激素屈螺酮,更加贴近女性天然孕酮,同时还具有抗盐皮质激素的作用,可以减少体内的水钠潴留,因此还有轻微的降体重作用。和那种会让人长胖的糖皮质激素不是一回事。 只不过,当你远离了痛经的困扰,生活状态好到爆表之后,很有可能就管不住嘴了。 3. 可以治疗皮脂溢出或痤疮 不仅是痛经,短效避孕药还有「买一送一」的好处——可以治疗皮脂溢出或者痤疮。 我们知道这些皮肤问题和体内雄激素水平偏高有关,而前面提到的屈螺酮本身具有抗雄激素的作用,因此,含有屈螺酮的短效避孕药在治疗痤疮方面也有不错的效果。 那些正在经历痛经和痤疮、大油脸双重打击的女性,真的不妨一试。 民间「偏方」?大多没根据 另外,关于痛经民间有着各种传说,比如捂热水袋啦,喝姜汤啦,或者不能碰冷水啦等等。这些东西都是因人而异的,医学上做不出很好的统计来形成理论指导更多的人,如果你自己摸索出一些适合自己的规律倒是也不妨一用。 还要再提一点,因为分娩之后,宫颈口会比分娩前相对松弛一些,所以,产后的子宫平滑肌不需要非常剧烈的收缩,就可以比较容易的将经血排出。因此,有相当一部分人,在生完孩子之后,痛经自己就好起来了。 温馨提醒 最后提醒读者朋友们,上面这些都是针对原发性痛经的治疗,就是说没有器质性疾病。如果本身是有其他疾病的继发性痛经,那么应该针对疾病进行治疗。 所以,在自己处理之前,最好到医院检查一下,排除一下器质性疾病,看自己是不是真的原发性痛经
由于有很多家长都非常担心宝宝处女膜的问题,经常在门诊或网上咨询,发现宝宝阴道口很大而没有发现上面覆盖一层膜;外阴撞了一下出血了,宝宝处女膜是否正常,有没有破掉等等。针对这些问题,我们首先来科普一下常见的处女膜类型: 处女膜形状多表现为环形、新月形或伞形(示意图见图1),边缘连续完整,也有一些特殊形状的处女膜,如中间有分隔的处女膜(图2-a),辐射状中心开口的处女膜(图2-b),筛孔状处女膜(图2-c)等等,还有一种情况是无孔处女膜(图2-d),开口完全被封住,这种情况是需要手术处理的,没有处女膜孔,将来月经来潮时经血无法排出,会引起周期性进行性加重的腹痛,导致严重的后果。 可见,处女膜是掩盖在阴道外口的有孔薄膜,但形态千差万别,如果处女膜没有开口,是需要手术开口的。处女膜是否会在剧烈运动、骑车或不慎骑跨伤时损伤呢?是可能会的,不过多会有阴道口处女膜位置的出血,疼痛等,出现类似情况,需要请专科医生进一步判断评估。 参考书籍: 1.杨冬梓,石一复,小儿与青春期妇科学(第2版),人民卫生出版社; 2.Joseph S Sanfilippo, Clinical Pediatric and Adolescent Gynecology.
概述青春期功能失调性子宫出血是指在青春期女性发育过程中,由于下丘脑-垂体-性腺轴功能尚未完善,或由于各种因素影响该轴的生理发育进程而功能失调所引起的异常子宫出血。女性青春期发育的明显标志是月经初潮,但初潮并不意味着发育成熟,从初潮至成熟往往需几年时间,正常的月经周期形成有赖于完善的下丘脑-垂体-性腺轴。青春期由于雌激素对下丘脑-垂体的正反馈机制尚未建立完善,不能诱导LH峰形成,导致无排卵,因而不能合成孕激素;子宫内膜长期受单一雌激素作用而无孕激素拮抗,处于持续增殖状态,不能转化为分泌期,而雌激素对FSH的负反馈仍然存在。当雌激素水平在一定高度时,负反馈抑制FSH生成;FSH下降,雌激素分泌下降,子宫内膜失去支持,坏死脱落而出血。由于内膜未受到孕激素作用,致功能层不规则剥脱,表现为出血量或多或少,出血时间或长或短的不规律出血。 病因描述一、HPO轴功能失调 包括生殖激素释放节律紊乱、反馈功能失调、排卵和黄体功能障碍。 二、子宫和子宫内膜因素 包括螺旋小动脉、微循环血管床结构和功能异常,内膜甾体受体和溶酶体功能障碍,局部凝血机制异常,和前列腺素TXA2、PGI2分泌失调。 三、医源性因素 包括甾体类避孕药、宫内节育器干扰正常HPO轴功能。某些全身疾病的药物(尤以精神、神经系)可经神经内分泌机转影响正常月经功能。 四、全身性因素 包括不良精神创伤、应激、营养不良、内分泌和代谢紊乱,如缺铁、贫血、再障性贫血、血液病和出血病、糖尿病、甲状腺和肾上腺疾病。 症状描述1.月经异常:表现形式有(1)月经过多:周期规则,但经量过多或经期延长;(2)月经频发:周期规则,但短于21日;(3)子宫不规则出血;正常月经之外任何时候发生的子宫出血;(4)月经频多:周期不规则,血量过多。无排卵功血的月经异常主要表现为月经周期、经期、经量的异常。周期不规则的方式,有时先为周期明显缩短,继之阴道不规则出血;有时先有数周或数月停经,然后发生阴道不规则流血;有时一开始即为阴道不规则流血;也可表现为类似正常月经的周期性出血,经期长达10余天,甚至数月,或出血量多势急,或出血时多时少,淋漓不净。有排卵功血的月经异常主要为月经周期缩短,即月经频发,可表现为经前数日先少量出血后正式月经来潮。 2.身体虚弱:头晕、乏力、易疲倦、心慌、气短、浮肿、食欲下降、失眠等。 检查1.实验室检查 血性激素水平、血常规检查、出凝血时间、凝血酶原时间及促凝血酶原激酶时间、纤维蛋白原、血液生化检查如甲状腺功能、肝功能的检查、肿瘤标志物检查,必要时行妊娠试验。 2.其他辅助检查 B超检查、测基础体温、诊断学刮宫。 诊断根据病史、体格检查及相关辅助检查结果,排除器质性病变后诊断。诊断过程: 1、详细询问病史:尤其注意初潮、月经史,发病年龄,发病情况,可能诱因及性激素治疗情况,伴发其他疾病或疾病史,如有无甲状腺、肾上腺,肝脏与血液病等及其治疗史,有无体重的改变,有无生活方式或压力的变化。2、全面体格检查:全身发育营养及精神状况,身高体重,脂肪分布情况,有无贫血、肥胖及多毛,有无泌乳、肝脾大及出血倾向。应常规行妇科检查,无性生活史者行直肠指诊。3、选择适宜和灵敏的临床诊断方法:超声,可对子宫内膜厚度测量及动态观察,对功血的诊断及鉴别诊断很有帮助;诊断性刮宫和宫腔镜:仅对出血过多而药物治疗无效或可疑宫内病变者。4、卵巢功能状态的判断:基础体温测定是最常采用的简单易行的方法之一;动态观察阴道脱落细胞涂片可了解体内雌激素生物活性;性激素测定结合基础体温可以动态反映体内生殖内分泌状态和卵巢功能,可鉴别功血类型、鉴别PCOS和高泌乳素血症等。 治疗治疗目标包括:减少急性出血,预防再次大出血,预防长期无排卵对患者的影响,提高患者的整体生活质量。治疗包括: (一)止血。急性期止血主要应用性激素,包括孕激素(如天然黄体酮、地屈孕酮)、雌激素(如苯甲酸雌二醇、结合雌激素、戊酸雌二醇等)及口服避孕药(如达英-35等);其他止血药物,包括前列腺素合成酶抑制剂(如甲酚那酸,萘普生等)、一般止血剂(如VitK、止血敏等)、抗纤溶酶药物(如6-氨基己酸、止血芳酸等)、中成药或中药止血(如宫血宁等);纠正贫血,补充铁剂(如蛋白琥珀酸铁、硫酸亚铁等),如血红蛋白低于50g/L,应考虑输血治疗;抗感染治疗,及时应用抗生素。(二)调整周期。常用调整方法包括:后半期用孕激素,口服避孕药。 (三)中医药治疗。 (四)合并局部或全身器质性疾病时的治疗。 青春期功血合并子宫肌瘤、子宫肌腺症、全身疾病如血液病等,有时仍需手术治疗。手术治疗包括刮宫术、子宫切除、子宫内膜剥除等。 预防1、维持规律的生活节奏,做到有张有弛,避免过度劳累。 2、注意情绪调剂,避免过度紧张与精神刺激。 3、加强膳食调剂,增加富含蛋白质、铁与维生素的食品。如肉、蛋、奶与新鲜蔬菜、水果等。平衡膳食既有利于改善机体代谢,增强体质;又有利于增强血红蛋白含量,减轻贫血程度。
小阴唇粘连为婴幼儿常见外阴疾病,表现为小阴唇于中线处粘连,其中可见一层浅薄灰色的膜,尿液可自其上的小孔流出,多发于3月至婴幼儿。 病因多由后天性因素造成,外阴护理不当为主要诱发因素。如:使用尿布或尿不湿未能及时更换,小便后或更换尿不湿时未将外阴擦干,清洗外阴次数过多而未擦干,导致阴部湿度大,易致感染;大便后从后向前擦拭,致大便污染外阴;穿开裆裤者,随意坐地上或不干净的地方,易受污染。而幼女雌激素水平低下,小阴唇上皮薄嫩,是小阴唇粘连的发病基础。 临床表现大部分患儿无临床症状,仅在家长清洗外阴,或常规体检时发现;有些患儿出现排尿异常:如尿线变细、尿流偏离方向、尿线分叉,有残留尿液,部分可出现尿频、尿急等症状;部分出现外阴红、外阴瘙痒;根据粘连部位,可表现为:小阴唇上部粘连,小阴唇下部粘连,小阴唇完全粘连。 治疗非手术治疗:若部分粘连,或完全粘连时间不长,可指导家长正确护理外阴,用手指或小棉签将大小阴唇自粘连处向两侧牵拉,并应用红霉素软膏等涂抹,部分可分离成功。 手术分离:可在局麻或全麻下,应用手术钳自中线处行钝性分离,术后红霉素软膏应用一周可完全恢复,痛苦少,效果佳。目前我院此类手术均在小手术室进行,需提前预约手术时间,但无需住院治疗,当天可完成手术。 术后护理:应注意外阴清洁,每天清洗外阴1-2次,需要将大小阴唇打开清洗,清洗好后擦干,涂药膏,药膏需涂抹至分离后的小阴唇中间,每天涂抹3-4次,一周门诊复诊。 本文朱丽医生授权好大夫在线(www.haodf.com)发布,未经授权请勿转载。
中华医学会妇产科学分会妇科内分泌学组2018-12-25Chinese Guideline for Diagnosis and Management of Abnormal Uterine Bleeding caused by Ovulatory Dysfunction一、概述异常子宫出血(Abnormal uterine bleeding, AUB)是妇科临床常见的症状,指不符合正常月经周期4要素(即月经的频率、规律性、经期长度及出血量)的正常参数范围、并源自子宫腔的出血[1,2,3]。本指南参照FIGO和国内的指南,将AUB限定于育龄期非妊娠妇女,因此需排除妊娠和产褥相关的出血,也不包含青春期前和绝经后出血,后两者将在以后专题介绍。FIGO建议废用术语“功能失调性子宫出血”,推荐使用“急性AUB”替代“大出血”的概念,并将AUB的常见病因分为两大类9个亚型,为方便记忆,按英语首字母缩写为PALM-COEIN(P-子宫内膜息肉、A-子宫腺肌症、L-子宫肌瘤、M-子宫内膜恶变和不典型增生、C-全身凝血相关疾病、O-卵巢排卵障碍、E-子宫内膜局部异常、I-医源性、N-未分类)。其中排卵障碍所导致的异常子宫出血(AUB-Ovulatory dysfunction, AUB-O)最为常见,约占AUB的50%[4]。排卵障碍包括无排卵、稀发排卵与黄体功能不足[3]。无排卵主要由下丘脑-垂体-卵巢轴(HPO轴)功能异常引起,常见于青春期、绝经过渡期,生育期亦可因多囊卵巢综合征、肥胖、高催乳素血症、甲状腺及肾上腺疾病等引起,无排卵可以是持续的,也可以是间断或暂时的。无排卵时卵巢无黄体形成及孕酮分泌,引起子宫内膜增殖过度及不规则剥脱而导致AUB,常表现为不规律的月经,经量、经期、频率、周期规律性均可异常。稀发排卵如不超过60天,可以随诊观察;但更长时间的稀发排卵处理与无排卵相似。黄体功能不足可表现为经间期出血,将在后面详细介绍。大多数AUB-O能通过药物取得良好的治疗效果。本指南的推荐意见分级采用牛津循证医学中心临床证据水平分级和推荐级别,详见附录1.概念关键点:l育龄期非妊娠妇女AUB分类:PALM-COEINlAUB-O是最常见的AUB原因,主要由无排卵、稀发排卵与黄体功能不足导致l大多数AUB-O能通过药物取得良好的治疗效果二、AUB-O的诊断AUB-O诊治的核心是明确诊断。需结合病史、体检、辅助检查,排除导致AUB的其他可能病因,给予AUB-O的初步诊断,并予以积极治疗。如治疗效果不佳,需重新考虑诊断是否确切,进行进一步检查。1.诊断(1)病史:对AUB患者,最重要的是询问出血史,至少记录近3次子宫出血情况;不同的年龄段考虑不同的常见病因;应注意询问性生活情况和避孕措施以除外妊娠或产褥相关的出血;询问以往检查发现,包括是否有AUB-PALM的证据(B超、MRI或病理报告)及特殊的手术史(如剖宫产史、子宫动脉栓塞史等)(AUB-N);注意询问体重、情绪、日常生活的变化,询问异常出血的诱因(AUB-O),有无急性AUB及凝血功能障碍(AUB-C)的病史;AUB与服药或治疗的关系(AUB-I);经间期出血是否有规律、有无诱因、是否合并其他不适;询问既往服药治疗历史及其效果。(2)体格检查初诊时需进行体检,尤其对急性AUB及治疗效果不满意的AUB。全身检查需注意一般情况与生命体征情况,及时发现相关线索,如肥胖、消瘦、多毛、泌乳、皮肤瘀斑或色素沉着、有无盆腹腔包块、腹部压痛与反跳痛等。有过性生活的均建议使用阴道窥具并做盆腔检查,有助于确定出血来源,排除宫颈、阴道病变,无性生活者必要时经肛门直肠检查盆腔,可发现子宫与盆腔的异常。(3)辅助检查推荐2项基本检查:血常规检查评估出血严重程度并除外AUB-C。B超检查排除或发现AUB-P,A,L,M,I,N的线索[2]。诊断AUB-O最常用的手段是基础体温测定(BBT)、估计下次月经前5-9天(相当于黄体中期)血清孕酮测定。有条件应尽量选择早卵泡期检查FSH,LH,PRL,E2,T及TSH,有助于分析无排卵的病因,但出结果前不必等待、应及时给予患者必要的治疗,尤其对急性AUB患者。诊断性刮宫或宫腔镜检查:对年龄≥45岁、长期不规律子宫出血、有子宫内膜癌高危因素(如高血压、肥胖、糖尿病等)、B超提示子宫内膜过度增厚回声不均匀、药物治疗效果不显著者应行诊断性刮宫并行病理检查,除外子宫内膜病变,有条件的推荐宫腔镜直视下活检[2]。2.鉴别诊断:明确诊断AUB-O,关键需排除下列情况:(1)妊娠相关疾病:怀疑或不能排除妊娠、流产、滋养细胞疾病时,建议查血或尿hCG。(2)PALM-CEIN:酌情选择盆腔B超、MRI、凝血功能检查,必要时行宫腔镜、腹腔镜检查,进行子宫内膜活检病理检查;怀疑子宫动静脉瘘时需行子宫动脉造影,以明确诊断。AUB-E用抗纤溶药物或孕激素萎缩治疗有效。(3)甲状腺、肾上腺、全身疾患(肝肾功异常):结合病史、酌情选择相关内分泌功能测定与肝肾功检测。诊断关键点lAUB-O诊治的核心是明确诊断,需结合病史、体检、辅助检查,排除导致AUB的其他病因l推荐血常规与B超2项基本辅助检查,其他酌情选择l鉴别诊断:妊娠相关疾病、PALM-CEIN和其他导致AUB的病因三、治疗AUB-O的治疗原则是急性出血期维持一般状况和生命体征,积极支持疗法(输液、输血),尽快止血并纠正贫血;血止后调整周期,预防子宫内膜增生和AUB复发。有生育要求者行诱导排卵治疗,完成生育后应长期随诊,进行相关科普教育。由于AUB-O涉及女性从初潮到绝经,不同年龄段的常见病因不同,临床表现多样,需求也不同,涉及发育、生殖和避孕等,治疗措施需全面考量。止血的方法包括孕激素内膜脱落法、大剂量短效复方口服避孕药(Combined Oral Contraceptives, COCs)或高效合成孕激素内膜萎缩法和诊断性刮宫[2]。目前国内因无静脉与肌注的雌激素制剂,口服制剂起效慢,不建议在急性AUB止血期常规使用大剂量雌激素内膜修复法。辅助止血的药物有氨甲环酸及中药等。方法的选择又与年龄、出血量、出血速度、贫血严重程度、患者是否耐受、是否有生育要求相关。(一)常用的无排卵或稀发排卵的治疗方法:对于急性AUB,除积极性激素治疗外,需同时配合止血药、抗贫血等辅助治疗手段,改善患者的一般情况,维持稳定的生命体征。下述各种治疗方法的先后顺序与用药效果优劣无关,需根据患者的具体临床表现与需求选择最合适该患者的治疗方法。1. 出血期止血(1)孕激素:也称“内膜脱落法”、“药物性刮宫”,适用于一般情况较好,血红蛋白≥90g/L者。对于急性AUB建议肌注黄体酮20mg/d×3天;对于出血淋漓不净、不愿意肌注的患者选用口服孕激素制剂,如地屈孕酮 (达芙通)10mg~20mg/d[5],微粒化黄体酮胶囊(安琪坦、益玛欣、琪宁等)200mg~300mg/d,甲羟孕酮(安宫黄体酮,MPA)6mg~10mg/d,连用7~10天。停药后1天~3天发生撤退出血,约一周内血止。(2)短效COCs:此方法止血效果好、止血速度快、价格低、使用方便,但禁用于有避孕药禁忌症的患者。常用的短效COCs包括炔雌醇环丙孕酮片(达英-35)、屈螺酮炔雌醇片(优思明)、屈螺酮炔雌醇片II(优思悦)(止血时后四片白色安慰剂需扔掉)、去氧孕烯炔雌醇片(妈富隆、欣妈富隆)、复方左炔诺孕酮(左炔诺孕酮炔雌醇)等。方法为1片/次,急性AUB多使用 2次~3次/d,淋漓出血多使用1次~2次/d,大多数出血可在1天~3天完全停止,继续维持原剂量治疗3天以上仍无出血可开始减量,每3~7天减少1片,仍无出血,可继续减量到1片/d,维持至血红蛋白正常、希望来月经,停药即可。(3)高效合成孕激素:也称为“内膜萎缩法”,适用于血红蛋白较低者。使用大剂量高效合成孕激素,如炔诺酮(妇康片)5mg~10mg/d,甲羟孕酮10mg~30mg/d等[6-8],连续用药10天~21天,血止、贫血纠正后停药。也可在出血完全停止后,维持原剂量治疗3天后仍无出血即可开始减量,减量以不超过原剂量的1/3为原则,每3天减量一次,直至每日最低剂量而不再出血为维持量,维持至血红蛋白正常、希望来月经,停药即可。(4)手术治疗:对有诊断性刮宫指征(见前述)或有药物治疗禁忌的患者,建议将诊断性刮宫或宫腔镜检查、内膜病理检查做为首次止血的治疗选择,同时发现或排除子宫内膜病变;对近期已做过内膜检查、除外了恶变或癌前病变者不必反复刮宫。对于难治的、无生育要求的患者,可考虑全子宫切除术,不推荐内膜切除术。2.调整周期(1)孕激素定期撤退法:推荐使用对HPO轴无抑制或抑制较轻的天然孕激素或地屈孕酮[9]。月经周期第11~15天起,使用口服孕激素,如地屈孕酮 10mg~20mg/d,或微粒化黄体酮胶囊200mg~300mg/d,共10天~14天,酌情应用3个~6个周期。(2)短效COCs:适用于有月经量多[10]、痤疮[11]、多毛[12]、痛经[13]、经前期综合征[14]、有避孕要求[15]的患者,可达到“一举多得”的作用,使用方法与避孕方法相同。(3)左炔诺孕酮宫内缓释系统(levonorgestrel intrautrine system,LNG-IUS)(曼月乐),通过宫腔内局部定期释放低剂量孕激素(LNG20ug/d),既有非常好的避孕作用[17],又可长期保护子宫内膜、显著减少出血量[15],同时由于外周血中药物的浓度很低,对全身副作用较小[18-21]。(4)促排卵:希望尽快妊娠的可采用促排卵,包括口服氯米酚、来曲唑、中药等,如能排卵,即使暂时不能妊娠,排卵后产生的孕酮可以调整月经。(5)雌、孕激素序贯治疗:在少数青春期与育龄期患者,如孕激素治疗后不出现撤退性出血,考虑是内源性雌激素水平不足;或绝经过渡期有雌激素缺乏症状的患者,可使用雌、孕激素序贯治疗,也可使用复合制剂,如戊酸雌二醇片雌二醇环丙孕酮片(克龄蒙)、雌二醇片雌二醇地屈孕酮片(芬吗通)。3.其他治疗:对于维持一般身体状况和生命体征非常重要,配合性激素治疗可达到更好的止血效果,可酌情同时进行。(1)一般止血药,如抗纤溶药物氨甲环酸(妥塞敏),每次1 g,2次~3次/d,5天~7天/月等[22,23]。(2)丙酸睾酮具有对抗雌激素的作用,可减少盆腔充血和增加子宫张力,减少子宫出血速度,并有协助止血、改善贫血作用,每个周期肌注使用75mg~300mg,酌情平分为多天多次使用。(3)出血严重时需输血、补充血红蛋白与凝血因子,如浓缩红细胞、纤维蛋白原、血小板、新鲜冻干血浆或新鲜全血。(4)对中、重度贫血患者在上述治疗的同时,酌情选择口服或静脉铁剂、促红细胞生成素、叶酸治疗。(5)对出血时间长、贫血严重、抵抗力差、并有感染征象者,应及时应用抗生素。(二)不同年龄段无排卵或稀发排卵患者的治疗方法选择1、青春期青春期AUB-O的主要原因是HPO轴的精细调节尚未成熟,导致无排卵或稀发排卵,缺乏孕激素[24]。(1)出血期止血:推荐孕激素内膜脱落法[25]、短效COCs[26]治疗。不推荐高效合成孕激素内膜萎--缩法[27],----因副反应较多;不推荐常规使用诊断性刮宫或宫腔镜检查,因子宫内膜病变风险不高,仅在药物治疗效果不好、怀疑或不能除外子宫器质性改变的患者使用。(2)调整周期:推荐天然孕激素或地屈孕酮定期撤退法[25]与短效COCs使用[28],可连续使用3~6月作为一疗程,停药观察效果,如AUB复发,可积极重新开始治疗。不推荐常规使用雌、孕激素序贯疗法,仅在少见的情况,如孕激素治疗后不出现撤退性出血、考虑是内源性雌激素水平不足时使用[27]。2、生育期生育期AUB-O的常见原因是PCOS、高泌乳素血症、肥胖、甲状腺功能异常等。(1)出血期止血:推荐短效COCs治疗、孕激素内膜脱落法、高效合成孕激素内膜萎缩法[8,29]。酌情将诊断性刮宫或宫腔镜检查、内膜病理检查作为出血量多、需尽快止血的重要方法,此方法止血或减少出血量速度快,并可明确是否有内膜病变,但不建议反复使用。(2)调整周期1)有生育要求者:希望尽快妊娠的可采用促排卵,包括口服氯米酚、来曲唑、中药等,如能排卵,即使暂时不能妊娠,排卵后产生的孕酮也有利于调整月经。推荐选择不影响妊娠的天然黄体酮或地屈孕酮定期撤退法,有研究显示,地屈孕酮10mg~20mg/d不抑制排卵[9]。2)无生育要求者:①短期内无生育要求者,推荐短效COCs,既可以避孕,又可调整月经,并有多种非避孕用途,如治疗痤疮[11]、多毛[12]、减少月经量[10]、缓解痛经[13]等。②长期(超过1年以上)无生育要求者,推荐选择LNG-IUS。也可长期使用短效COCs,可减少子宫内膜癌、卵巢癌等多种恶性肿瘤的发生率[29,30],并可避免反复发作的AUB-O。生育期使用短效COCs推荐长期连续使用,不建议间歇使用。3、绝经过渡期绝经过渡期AUB-O的主要原因是卵巢功能减退,导致稀发排卵或不排卵,直至卵巢功能衰竭。绝经过渡期持续时间平均约4-5年[31],AUB-O易反复发生[32],子宫内膜增生、子宫内膜癌的风险增加[33],需要长期管理。同时随着年龄增加,出现高血压、糖尿病、高血脂等的风险增加[33-35],选择用药时需考虑对全身影响较小的、更安全的治疗方案与药物。(1)出血期止血:推荐使用孕激素内膜脱落法[5]、高效合成孕激素内膜萎缩法[36],相对比较安全。不推荐大剂量(2片~3片/d)短效COCs止血,因可能增加此年龄段患者的血栓发生风险。推荐将诊断性刮宫或宫腔镜检查、内膜病理检查做为怀疑有内膜病变患者的首次止血的治疗选择;对近期已做过内膜检查、除外了恶性情况者不必反复刮宫。(2)调整周期:1)LNG-IUS:可长期、有效保护子宫内膜、显著减少月经出血量[37],并有安全可靠的避孕效果,全身的副作用较少。一次放置可维持5年,达到长期管理的效果,可作为绝经过渡期患者的长期、安全、简便选择,尤其适用于月经量过多患者[38,39]。对此年龄段较常合并的子宫内膜息肉、子宫肌瘤、子宫腺肌症、子宫内膜增生症等有额外的治疗益处[40]。2)孕激素定期撤退法:推荐使用天然孕激素或地屈孕酮,不增加心血管疾病[41]和乳腺癌的风险或风险较低[42]。方法同青春期与育龄期,需长期管理,定期撤退出血,直到使用孕激素不能撤退出血、自然绝经为止。3)伴有明确雌激素缺乏症状者,没有性激素治疗禁忌证,可启动性激素补充治疗(Hormone Replacement Therapy,HRT),推荐天然雌激素与孕激素或地屈孕酮序贯治疗,有规律性的撤退出血[43],同时缓解围绝经期症状[44]。4)短效COCs:慎用,适用于月经量多、有避孕需求、没有使用禁忌症的患者。1片/d,21~24天,规范使用。常用AUB-O的激素治疗选择比较见下表。表.推荐的AUB-O常用激素治疗方法选择“”:可选择治疗关键点lAUB-O的治疗原则是急性出血期维持一般状况和生命体征,积极支持疗法,尽快止血并纠正贫血;血止后调整周期,预防子宫内膜增生和AUB复发l出血期止血:n青春期推荐孕激素内膜脱落法或短效COCs止血法【1b级证据,A级推荐】n生育期各种常用止血方法均可使用【1b级证据,A级推荐】n绝经过渡期应警惕内膜病变,对怀疑有内膜病变的,推荐将诊断性刮宫或宫腔镜检查、内膜病理检查为首次止血的治疗选择,但对病理结果未见异常的不必反复刮宫【1a级证据,A级推荐】。止血治疗推荐使用孕激素内膜脱落法、高效合成孕激素内膜萎缩法【1b级证据,A级推荐】l调整周期:n天然孕激素或地屈孕酮适用于各年龄段AUB-O【1b级证据,A级推荐】n短效COCs适用于除有禁忌症以外的各期AUB-O的周期调整,尤其是合并月经量多、痛经、痤疮、多囊卵巢综合征、有避孕要求的患者【1b级证据,A级推荐】nLNG-IUS可长期、有效保护子宫内膜、显著减少月经出血量,并有安全可靠的避孕效果,对全身的副作用少,一次放置可维持5年,达到长期管理的效果。可作为长期不准备生育患者的长效、安全、简便选择,尤其适用于月经量过多患者【1b级证据,A级推荐】l适当的辅助治疗,对维持一般状况和生命体征非常重要,与性激素治疗配合可达到更好的止血效果【1b级证据,A级推荐】(三)黄体功能不足性AUB-O大多数无症状,有时表现为经间期出血(Inter-menstrual bleeding,IMB),为有规律的、在可预期的月经之间发生的出血。经间期出血病因的鉴别详见2014年《异常子宫出血诊断与治疗指南》[2]。建议先对患者进行1~2个周期的观察,测定BBT,对照完整BBT记录后,IMB可分为4种情况[45-50]:(1)卵泡期出血:BBT高温相结束后开始出血如月经量,约7天后持续少量出血;(2)黄体期出血:BBT高温未降即少量出血,持续数日后随BBT下降出血增多如月经,然后血止;(3)围排卵期出血,考虑因排卵前后雌激素波动所致;(4)无规律的经间期出血。前两者常与黄体功能不足有关。在排除器质性病因后,如出血不多、患者可以耐受、无治疗需求,可以观察、随诊,不用药;如有治疗需求,对于无生育要求者可采用短效COCs治疗,可很好地控制周期[26],治疗多种经间期出血[51],尤其适用于有避孕需求的患者[2]。推荐使用短效COCs3个周期,病情反复者可酌情延长至6个周期,效果不好的需排除其他原因导致的经间期出血。对于有生育要求者,通常可以酌情采用氯米芬/来曲唑促排卵,改善卵泡发育和黄体功能,减少经间期出血。(1)卵泡期出血:也称月经期延长,考虑主要系卵泡发育不佳、内膜修复不良所致。可在少量出血期间,使用小剂量雌二醇1mg~2mg/d连续3~5天帮助修复内膜,血止后停药;或氯米芬/来曲唑促排卵,促进卵泡发育。(2)黄体期出血: 因黄体功能不足不能维持内膜稳定而提前少量出血。可在黄体期补充口服孕激素(剂量与方法与前面调整月经用法相同),或卵泡期使用氯米芬/来曲唑促排卵,通过促进卵泡发育而改善黄体功能。诊治关键点l黄体功能不足常导致经间期出血,按出血时间可分为卵泡期出血、黄体期出血l短效COCs可很好地控制周期,适用于无生育要求的多种经间期出血【2b级证据,B级推荐】;有生育要求者可以采用促排卵治疗,改善卵泡发育和黄体功能;或月经周期后半期加用孕激素,减少经间期出血。效果不好的需排除其他原因导致的经间期出血通讯作者:陈子江(山东大学附属生殖医院),田秦杰(北京协和医院)参与专家:张以文(北京协和医院)、乔杰(北京大学第三医院)、黄荷凤(上海交通大学医学院附属国际妇幼和平保健院)、郁琦(北京协和医院)、杨欣(北京大学人民医院)、梁晓燕(中山大学附属第六医院)、刘嘉茵(江苏省人民医院)、杨冬梓(中山大学孙逸仙纪念医院)、林金芳(复旦大学妇产科医院)、朱桂金(华中科技大学同济医学院附属同济医院)、华克勤(复旦大学妇产科医院)、黄薇(四川大学华西第二医院)、阮祥燕(首都医科大学附属北京妇产医院)、姚元庆(解放军总医院)、吴瑞芳(北京大学深圳医院)、吴洁(江苏省人民医院)、石玉华(山东大学附属生殖医院)、郝桂敏(河北医科大学第二医院)、孙赟(上海交通大学医学院附属仁济医院)、金丽(上海交通大学医学院附属国际妇幼和平保健院)、邵小光(大连市妇产医院暨妇幼保健院)、李红(苏州市立医院生殖与遗传中心)、张波(广西妇幼保健院)、陈士岭(南方医科大学南方医院)、张学红(兰州大学第一医院)、周从容(贵阳医学院附属医院)、玛依努尔(新疆维吾尔自治区人民医院)、徐仙(宁夏医科大学附属医院)、李力(重庆市大坪医院)
晚期肺癌口服EGFR-TKI药物长期存活2例报道例1. 晚期肺腺癌,间断口服易瑞沙、特罗凯7年余杨DM,女,2007年12月(当年52岁)确诊为“肺泡细胞癌”(现应诊断为“浸润性腺癌,贴壁样生长为主型”),胸水(当时归入IIIB期,现属IV期)。等到治疗开始时(过完春节)肿瘤又明显增大,“多西他赛+顺铂”和“吉西他滨+顺铂”各2周期化疗均无效,胸水增多、瘤体增大、肺不张加重。08-5开始口服易瑞沙(当时尚未常规检测EGFR基因突变),1周后症状明显缓解,7-18复查显示肿瘤缩小50%,之后肿瘤进一步缩小,完全恢复正常生活。连用11个月后肺部肿瘤进展,“培美曲赛”单药化疗5个周期疾病稳定。后停止治疗1年余,疾病缓慢进展(发病时进展迅速)。2010-11(首诊后2年)开始口服特罗凯,症状再次快速缓解,服该药13个月,复查病情稳定而停用。改用中药治疗一段时间。2012-3(首诊后4年半)疾病进展,经“长春瑞滨+顺铂”化疗2周期疾病稳定。重新口服特罗凯疾病稳定,半年后停药。2014-1(首诊后6年余)疾病较前明显进展,两肺密度转移灶,但身体状况尚可,间断服用易瑞沙症状得以缓解,患者和家属对治疗都远不及当初积极主动,2014-10复查CT示肿瘤稍有退缩。今天电话随访,仍咳,生活自理,已服用易瑞沙几个月,疗效已不明显,准备换药治疗。点评:在EGFR基因突变检测普及以前,易瑞沙、特罗凯推荐用于所有非小细胞肺癌患者,当不加选择使用时有效率不足10%,常放在化疗,做为二线或三线有药。近几年来随着基因检测推广和技术改进,EGFR敏感突变和其他基因检测准确快捷,为选择一线治疗药物提供了极为重要的参考,极大提高了一线治疗的有效率。如果该患者晚2、3年发病,她会一线接受TKI靶向治疗而不必遭受一开始的4个周期无效化疗。该患者肿瘤对化疗耐药,对易瑞沙和特罗凯都极为敏感,耐药后再用(Rechallenge)仍有效。在当时,人们认为易瑞沙耐药后改用特罗凯在少数人会有效,其实约20% TKI耐药者停用一段时间后再原药仍会有效。该患者经易瑞沙治疗后疾病发展速度明显下降,间断使用EGFR-TKI也能使肺癌得以长期控制,这都是患者得以长期生存的重要因素。目前第三代的EGFR-TKI已问世,在控制由T790M引起耐药的肿瘤可获得64%的有效率和94%的控制率。肿瘤诊治正在发生着巨大变化,肺癌从组织病理分型、疾病分期到基因检测和药物选择等都发生了重大变化和进步。第三代EGFR-TKI和PD-1/PD-L1抗体类免疫制剂有望在今年获得美国FDA批准,随着这些高效、低毒、缓解期长的新药不断上市,肺癌的整体治疗水平必然会再有大幅提升。例2. 肺癌术后2年复发转移,综合治疗6年余李LX,男,偶尔抽烟,2005-9(当年72岁)肺腺癌II期手术,辅助化疗4周期。2年后(07-10)肺内复发并腰椎转移,因拒绝化疗,给口服特罗凯和腰椎转移灶放疗,症状逐渐缓解后完全消失,肿瘤明显缩小,恢复正常生活并能从事轻体力劳动。连续服用特罗凯11月后自行停用。09-11(停药1年余)肺转移灶增大增多,化疗4周期肿瘤没有明显变化。之后依次对转移灶行3次放疗,历时2年多,曾短期服用特罗凯,间断注射双膦酸盐。后服用中药1年。进入2014年,腰痛、咳嗽和胸闷渐加重,消瘦,白天长时间卧床。两肺、骨骼和纵隔淋巴转移增多增大伴胸水,于2014-10重新口服特罗凯,症状得以快速而显著地缓解,现已能生活自理。点评:肺癌术后复发率较高,辅助化疗只能使5年生存率提高5%。在EGFR基因敏感突变检测普及以前,EGFR-TKI使用都有较大盲目性。如果检测发肿瘤存在EGFR敏感突变,一线GFR-KTI的有效率可高达70%,野生型(没有敏感突变)的有效率不及1%。该患者长期生存与TKI初治和复治都有效有较大关系,疾病进展也相对缓慢,局部放疗对控制疾病进展和症状都发挥了重要作用。
肺癌骨转移的发病率为30-40%。肺癌骨转移患者的生活质量差,骨转移常导致严重的骨疼痛和多种骨并发症,称为骨相关事件(SRE)。SRE不仅严重影响患者自主活动能力和生活质量,而且还威胁患者的生存。延长骨转移患者生存期的同时,延迟SRE的发生,提高生活质量成为了治疗骨转移患者的目标。1.骨转移的基本治疗 肺癌骨转移的基本治疗目标为缓解疼痛、恢复功能、改善生活质量、预防或延缓SRE的发生。一旦确诊肺癌骨转移,姑息治疗就要开始。随着晚期NSCLC患者治疗水平的提高,部分骨转移患者的生存时间可能较长,这些患者都将面临严重并发症的威胁。降低SRE的发生,不仅可以改善患者生活质量,同时也可以节约医疗费用。 全身的抗肿瘤治疗有效的抗肿瘤治疗是治疗肺癌骨转移的最重要手段。肺癌出现骨转移已为IV期患者,主要以系统性化疗、生物靶向治疗为主。随着肺部肿瘤驱动基因研究的深入,对EGFR敏感突变患者应用EGFR酪氨酸激酶抑制剂,对有EML4-ALK融合基因的患者应用ALK抑制剂,均可一定程度上延长患者的中位生存期。 全身支持治疗在积极抗肿瘤治疗的同时就要进行姑息治疗。晚期恶性肿瘤姑息治疗的基本原则是针对骨转移及其并发症等病情给予对症处理及最佳的支持治疗;积极缓解肿瘤及骨转移所致躯体症状,提供心理及精神支持治疗,改善患者的功能状态和生活质量;预防和治疗骨转移患者因活动受限而长期卧床或活动减少所引起的各种病变或伴随症状,提高个体活动能力,帮助患者恢复骨骼自主活动功能及生活自理能力;知道恶性肿瘤骨转移患者在日常生活中如何避免对骨骼影响较大的动作和活动,以降低发生病理性骨折的风险。 止痛药治疗骨疼痛是骨转移患者的主要症状。持续有效地缓解骨疼痛是恶性肿瘤骨转移治疗的主要策略。尽管缓解骨疼痛的治疗方法多种多样,但是止痛药治疗在骨疼痛治疗中具有不可取代的作用。止痛药治疗是骨转移疼痛治疗的关键及基础性治疗用药。 骨疼痛的止痛药治疗应遵循WHO癌症疼痛治疗基本原则,针对患者的疼痛程度给予不同阶梯的镇痛药物。WHO的癌症三阶梯止痛治疗的五项基本原则为口服及无创途径给药、按阶梯给药、按时给药、个体化给药、注意具体细节。常用止痛药物包裹非甾体抗炎镇痛药、阿片类止痛药及辅助用药。辅助用药适用于与非甾体抗炎镇痛药和(或)阿片类止痛药联合应用,用于进一步缓解神经病理性疼痛等特殊类型的疼痛。2.骨代谢改良药物治疗 骨代谢改良药物主要为双膦酸盐和地诺单抗。其中,唑来膦酸可以显著降低骨转移患者发生椎体骨折、非椎体骨折、复合型骨折、高钙血症等骨相关事件的风险。唑来膦酸改善骨骼健康状况及降低SRE风险的疗效可靠,长期用药安全性好,而且适用与化疗、放疗、手术、内分泌治疗等常规抗癌治疗联合应用,也可与阿片类止痛药俩和用药。因此,唑来膦酸虽然不能取代常规抗肿瘤治疗及止痛治疗,但可作为恶性肿瘤骨转移综合治疗的基础用药。 肾功能不良是唑来膦酸少见的严重不良反应。建议在双磷酸盐治疗前评估肾功能,对长期接受唑来膦酸治疗的患者定期检查肾功能。下颌骨坏死是罕见的严重不良反应,建议双磷酸盐治疗前,常规口腔检查及预先处理口腔疾病,双磷酸盐治疗期间,保持口腔清洁,定期检查口腔及慎行创伤性口腔科治疗。3.放射治疗 NSCLC常见的SRE是骨痛导致的放射治疗(60%)。中国专家组关于骨痛需要放疗的SRE定义如下: ①非承重骨的骨转移,伴骨痛(VAS≥4分),经中度止痛药无效而接受放疗的SRE; ②承重骨转移,伴骨痛(VAS≥4分)接受放疗的SRE; ③承重骨转移无疼痛,但是有明显骨质破坏而接受放疗的SRE。 放射治疗是恶性肿瘤骨转移姑息治疗的有效治疗方法。放射治疗缓解骨痛的有效率为59-88%。值得注意的是,放疗缓解骨痛到显效期间及放疗不能完全控制疼痛的患者,仍需要根据患者的疼痛程度使用止痛药。 针对骨转移局部病灶的体外照射是骨转移姑息性放疗的首选放疗方法。体外照射的主要作用为让有骨疼痛的骨转移灶缓解疼痛及恢复功能;选择性用于负重部位骨转移防止病理性骨折、脊柱压迫。对于骨转移溶骨性病灶的放射治疗,分次照射治疗显示出更好的再矿化作用。因此,预期生存期较长的骨转移患者,适于选择疗程较长的分次照射。 对于放射性核素治疗,其禁用于硬脑脊膜外的病变、骨髓抑制的患者,慎用于脊柱明显破坏或有明显的病理性骨折风险的患者。因此,放射性核素治疗可作为选择性用于伴有严重骨疼痛、预期耐受性良好的全身广泛性骨转移患者的备选放疗方案。4.外科治疗 在病理性骨折前进行外科治疗,能极大提高生存质量,预防内固定是较简单、安全的方法。骨转移癌的外科治疗指征为:预计患者可以存活三个月以上;全身状况好,能耐受手术创伤及麻醉;预计外科治疗后较术前有更好的生活质量,能够立即活动,有助于进一步治疗和护理;预计原发肿瘤治疗后有较长的无瘤期;经全身治疗后,溶骨病灶趋于局限、骨密度增高;鼓励的骨转移病灶;病理性骨折风险高者。外科治疗必须与其他治疗相结合,外科治疗本身仍需要进一步建立骨转移癌外科治疗综合评估系统,选择恰当的患者进行恰当的治疗。 恶性肿瘤骨转移虽然是肿瘤疾病晚期,但是合理治疗对患者仍有积极意义。止痛药治疗、双膦酸盐类药物治疗、放射治疗、手术治疗等方法在骨转移治疗中起重要作用。控制恶性肿瘤骨转移病变,常常需要接受多种方法综合治疗。因此,综合性治疗骨转移病变,减少或避免SRE,是改善骨转移患者生活质量的重要策略。
肺腺癌是肺癌患者中发病比例最高的,也属于预后较好的肺癌分型。之前晚期肺腺癌患者主要是化疗为主,近年与肺腺癌相关的靶向药物研发较为迅速,一些化疗方案和药物被靶向治疗替换了,使用率明显下降。但肺腺癌化疗方案有几种得到保留。仍有部分腺癌患者分没有适合的靶向药物,以及使用靶向药物耐药后仍需进行化疗的患者。肺腺癌化疗方案有几种作为辅助治疗时使用的化疗方案NP方案共三种情况(1) 顺铂 50 mg/m2 d1,8+长春瑞滨 25 mg/ m2 d1,8,15,22, Q28d,四周期;方案说明:顺铂(每平方米50mg的剂量在第一,第八天注射);同时注射长春瑞滨(每平方米25mg的剂量在第一,第八、第十五、第二十二天);每28天一次,一共四个周期。(2)顺铂 100 mg/m2 d1+长春瑞滨 30 mg/ m2 d1,8,15,22, Q28d,四个周期方案说明:顺铂(每平方米100mg的剂量在第一,第八天注射);同时注射长春瑞滨(每平方米30mg的剂量在第一,第八、第十五、第二十二天);每28天一次,一共四个周期。(3)顺铂 75-80mg/m2 d1+长春瑞滨 25-30 mg/m2 d1,8,15,22, Q21d,四个周期方案说明:顺铂(每平方米75-80mg的剂量在第一天注射);同时注射长春瑞滨(每平方米25-30mg的剂量在第一,第八天);每21天一次,一共四个周期。EP方案顺铂 100 mg/ m2 d1+依托泊甙 100 mg/ m2 d1–3 Q28d,四个周期方案说明:顺铂(每平方米100mg的剂量在第一天注射);同时注射依托泊甙(每平方米100mg的剂量在第一、二、三天);每28天一次,一共四个周期。GP方案(对鳞癌效果更好一些)顺铂 75mg/m2 d1+吉西他滨 1250mg/m2 d1,8 Q28d,四个周期方案说明:顺铂(每平方米75mg的剂量在第一天注射);同时注射吉西他滨(每平方米1250mg的剂量在第一、第八天);每28天一次,一共四个周期。DP方案顺铂 75mg/ m2 d1+多西他赛 75mg/ m2 d1 Q21d,四个周期方案说明:顺铂(每平方米75mg的剂量在第一天注射);同时注射多西他赛(每平方米75mg的剂量在第一天);每21天一次,一共四个周期。PEM+DDP方案顺铂 75mg/ m2 d1+培美曲塞500mg/ m2 d1 Q21d,四个周期方案说明:顺铂(每平方米75mg的剂量在第一天注射);同时注射培美曲塞(每平方米500mg的剂量在第一天);每21天一次,一共四个周期。医生认为需要与放疗联合使用时的化疗方案放化疗同步进行方案分为两种情况(1)顺铂 50 mg/m2 d1,8,29,36+ 依托泊甙 50mg/ m2 d1-8,29-33,;方案说明:顺铂(每平方米50mg的剂量在第一,第八天,第二十九天,第三十六天注射);同时注射依托泊甙(每平方米50mg的剂量在第一至第八、第二十九天至第三十三天);同期进行胸部放疗。(2)顺铂 100mg/m2 d1, 29 + 长春碱 5mg/ m2 每周 共五周;方案说明:顺铂(每平方米100mg的剂量在第一,第二十九天注射);同时注射长春碱(每平方米5mg的剂量共五周);同期进行胸部放疗。(3)紫杉醇 45-50mg/m2 每周一次 + 卡铂 AUC2 每周一次;方案说明:紫杉醇(每平方米45-50mg的剂量每周一次);同时注射卡铂(AUC1每周一次);同期进行胸部放疗。进展后的非小细胞肺鳞癌化疗方案在此阶段使用化疗方案,还需要考虑患者身体的承受情况,使用PS评分。当评分为0-1时的化疗方案分为铂类化疗药物联合其它化疗药物以及蒽烷类化疗药物联合。类化疗药物联合其它化疗药物(1)卡铂联合白蛋白紫杉醇;(2)卡铂(顺铂)联合多西他赛;铂类化疗药物的副作用较大,在使用时可以与医生密切交流,发现患者难以承担时,更换化疗方案。或者增加一些激素类药物抑制副作用的发生。从患者家属来看,需要多与患者交流,给予更多的支持,帮助患者树立信心,除了精神方面的鼓励,在饮食上也要更多的注意,选择一些清淡无油腻的食物,牛奶豆浆,牛肉,海鲜等富含蛋白,对于恢复身体的抵抗力也是有好处的。建议家属可以从用少食多餐的方式帮助患者增加进食数量。到目前为止肺腺癌的靶向药物仍旧不能完全取代化疗方案,但是肺腺癌化疗方案有几种的使用已经少了。未来随着更多靶向药物以及免疫药物的研制,会取代更多的靶向治疗方案。